PlaladdwrMae ymwrthedd mewn arthropodau sy'n cario clefydau, sy'n bwysig i amaethyddiaeth, gwyddoniaeth filfeddygol ac iechyd y cyhoedd, yn peri bygythiad difrifol i raglenni rheoli cludwyr byd-eang. Mae astudiaethau blaenorol wedi dangos bod cludwyr arthropod sy'n sugno gwaed yn dioddef marwolaethau uchel wrth lyncu gwaed sy'n cynnwys atalyddion 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase (HPPD, yr ail ensym yn y llwybr metabolaidd tyrosin). Archwiliodd yr astudiaeth hon effeithiolrwydd atalyddion HPPD mewn chwynladdwyr β-triketone yn erbyn tri phrif rywogaeth cludwyr mosgito, gan gynnwys y rhai sy'n trosglwyddo clefydau traddodiadol fel malaria, clefydau heintus sy'n dod i'r amlwg fel twymyn dengue a firws Zika, a bygythiadau firaol sy'n dod i'r amlwg fel firws oropuche a firws ursutu.Roedd y rhywogaethau hyn yn cynnwys mosgitos sy'n agored i byrethroid a mosgitos sy'n gwrthsefyll pyrethroid.
Dim ond nitisidone (nid mesotrione, sulfadiazine, na thiamethoxam) a ddangosodd weithgaredd sylweddol o ran rheoli mosgitos pan ddaeth mosgitos sy'n sugno gwaed i gysylltiad ag arwynebau wedi'u trin. Ni chanfuwyd unrhyw wahaniaeth sylweddol o ran tueddiad i nitisidone rhwng mosgitos Anopheles gambiae sy'n sensitif i bryfleiddiad a mathau o fosgito â mecanweithiau ymwrthedd lluosog. Dangosodd y cyfansoddyn effeithiolrwydd cyson yn erbyn y tair rhywogaeth o fosgito a brofwyd, gan nodi gweithgaredd sbectrwm eang yn erbyn cludwyr clefydau mawr.
Mae'r astudiaeth hon yn dangos bod gan nitisidone fecanwaith gweithredu newydd, sy'n wahanol i ddosbarthiadau presennol y Pwyllgor Gweithredu Gwrthsefyll Pryfladdwyr (IRAC), gan dargedu'r broses dreulio gwaed. Mae effeithiolrwydd nitisidone yn erbyn straeniau gwrthsefyll a'i botensial i integreiddio â mesurau rheoli fector presennol, megis rhwydi mosgito wedi'u trin a chwistrellu pryfleiddiaid dan do, yn ei wneud yn ymgeisydd delfrydol ar gyfer ehangu strategaethau atal a rheoli ar gyfer malaria, twymyn dengue, clefyd firws Zika, a chlefydau firaol eraill sy'n dod i'r amlwg.
Yn ddiddorol, dim ond mosgitos sy'n cael eu bwydo â siwgr y mae bioassays safonol Sefydliad Iechyd y Byd yn eu defnyddio i brofi crynodiadau gwahaniaethol o bryfleiddiaid a allai fod yn angheuol i fosgitos sy'n sugno gwaed.[38] Mae hyn yn tynnu sylw at bwysigrwydd ystyried gwahaniaethau posibl mewn dosau effeithiol rhwng mosgitos sy'n sugno gwaed a mosgitos nad ydynt yn sugno gwaed, a all ddylanwadu ar effeithiolrwydd gweddilliol a datblygiad ymwrthedd. Er bod dosau gwahaniaethol (DDs) fel arfer yn cael eu pennu yn seiliedig ar werthoedd LD99 ar gyfer mosgitos sy'n sugno gwaed, gall gwahaniaethau mewn ffisioleg pryfed ddylanwadu ar eu tueddiad, ac felly efallai na fydd profi mosgitos sy'n sugno gwaed yn unig yn adlewyrchu'r ystod o lefelau ymwrthedd yn llawn.
Canolbwyntiodd yr astudiaeth hon ar effeithiolrwydd tair rhywogaeth o fosgito—Anopheles gambiae, Aedes aegypti, a Culex quinquefasciatus—mewn prawf sugno gwaed, sy'n efelychu mosgito yn glanio ar wal ac yn gwasanaethu fel targed ar gyfer triniaeth dan do gyda phryfladdwyr hirhoedlog (IRS). Lladdwyd pob mosgito benywaidd ar ôl dod i gysylltiad ag arwynebau wedi'u gorchuddio â nitisidone, ond nid ag atalyddion β-triketon HPPD eraill. Mae manteisio ar amsugno atalyddion HPPD gan goesau mosgito yn cynrychioli strategaeth addawol ar gyfer goresgyn ymwrthedd i bryfladdwyr a gwella rheolaeth fector. Mae'r astudiaeth hon yn cefnogi'r angen am ymchwil a datblygu pellach ar nitisidone ar gyfer triniaeth dan do gyda phryfladdwyr hirhoedlog fel dewis arall yn lle chwistrellau pryfleiddiol presennol.
Cymharwyd tri dull ar gyfer asesu effeithiolrwydd nitisidone fel pryfleiddiad allanol. Dadansoddwyd gwahaniaethau rhwng profion gan ddefnyddio cymhwysiad topig, cymhwysiad coes pryfed, a chymhwysiad potel, yn ogystal â'r dull cymhwyso, y dull cyflwyno pryfleiddiad, ac amser amlygiad.
Fodd bynnag, er gwaethaf y gwahaniaeth mewn cyfraddau marwolaeth rhwng New Orleans a Mukhza ar y dos uchaf, roedd yr holl grynodiadau eraill yn fwy effeithiol yn New Orleans (agored i'r afiechyd) nag yn Mukhza (gwrthiannol) ar ôl 24 awr.
Er mwyn archwilio strategaethau rheoli fector arloesol, dull addawol o ddarganfod cyfansoddion pryfleiddiol newydd yw ehangu ymchwil y tu hwnt i dargedau traddodiadol y system nerfol a genynnau dadwenwyno i gynnwys mecanweithiau sugno gwaed pryfed. Mae astudiaethau blaenorol wedi dangos bod nitisidone yn wenwynig ar ôl ei lyncu gan bryfed sy'n sugno gwaed neu ar ôl amsugno epidermol ar ôl ei roi ar y croen (gan ddefnyddio toddydd).
Gall integreiddio data o ddulliau canfod lluosog wella dibynadwyedd asesiadau effeithiolrwydd pryfleiddiaid. Fodd bynnag, dylid nodi, o'r tri dull a ystyriwyd, mai'r dull rhoi plaleiddiaid amserol yw'r lleiaf cynrychioliadol o amodau maes go iawn. Nid yw rhoi plaleiddiaid yn uniongyrchol ar thoracs mosgitos gan ddefnyddio hydoddiant dyfrllyd yn dynwared amlygiad nodweddiadol i Anopheles gambiae sl. [47], er y gall roi arwydd bras o agoredrwydd Anopheles i gyfansoddyn penodol. Er bod y dulliau plât gwydr a photel ill dau yn mesur bioweithgarwch trwy gyswllt â'r coesau, nid yw eu canlyniadau'n uniongyrchol gymharol. Gall gwahaniaethau mewn amser amlygiad a gorchudd arwyneb ddylanwadu'n sylweddol ar y marwolaethau a welir gyda phob dull canfod; felly, mae dewis dull canfod priodol yn hanfodol ar gyfer asesu effeithiolrwydd pryfleiddiaid yn gywir.
Mae chwistrellu pryfleiddiad effaith gweddilliol (RIA) yn manteisio ar ymddygiad gorffwys ar ôl bwydo mosgitos, gan achosi iddynt lyncu pryfleiddiaid wrth ddod i gysylltiad ag arwynebau wedi'u trin. Gall dirywiad pryfleiddiaid, gorchudd chwistrellu annigonol, a thrin arwynebau wedi'u trin (e.e. golchi waliau ar ôl triniaeth) leihau effeithiolrwydd RIA yn sylweddol. Mae'r problemau hyn yn arwain at ddau anhawster: (1) gall mosgitos oroesi amlygiad i ddosau nad ydynt yn angheuol; a (2) er bod ymwrthedd yn cael ei yrru'n bennaf gan ddetholiad angheuol, gall amlygiad dro ar ôl tro i ddosau is-angheuol hyrwyddo esblygiad ymwrthedd trwy ganiatáu i rai unigolion gwrthiannol oroesi a chynnal alelau sy'n gysylltiedig â thueddiad is [54]. Gan ein bod wedi defnyddio mosgitos sy'n bwydo ar waed yn lle mosgitos sy'n bwydo ar siwgr safonol y diwydiant, nid oedd cymhariaeth uniongyrchol â data a gyhoeddwyd yn flaenorol yn bosibl. Fodd bynnag, mae cymhariaeth o'r dos gwahaniaethol (DD) a siâp y gromlin ymateb-dos o nitisidone â data ar gyfer cyfansoddion eraill [47] yn galonogol. Mae'r dos gwahaniaethol yn cyfuno amser amlygiad sefydlog a faint o bryfleiddiad a roddir ar y ffiol, gyda faint o gyfansoddyn wedi'i amsugno yn dibynnu ar yr amser cyswllt gwirioneddol ar y bawen. Yn seiliedig ar y canlyniadau hyn, mae nitisidone yn gryfach na thiamethoxam, spinosad, mefenoxam, a dinotefuran [47], gan ei wneud yn ymgeisydd delfrydol ar gyfer fformwleiddiadau pryfleiddiaid dan do newydd sydd angen optimeiddio ymhellach. O ystyried llethr y gromlin ymateb-dos (a gafodd ei brasamcanu trwy gyfrifo'r llethrau LC95 ac LC50 yn Ffigur 3), nitisidone oedd â'r gromlin fwyaf serth, sy'n dangos ei effeithiolrwydd uchel. Mae hyn yn gyson ag astudiaethau blaenorol o nitisidone mewn bwydo yn y gwaed a phrofion amserol ar fector dipteran arall, y pryf tsetse (Glossina morsitans morsitans) [26]. Fe wnaethom brofi effeithiolrwydd nitisidone yn fyr (gan ddefnyddio prawf plât gwydr) trwy amlygu mosgitos Kissou (Ffigur S1A) neu fosgitos New Orleans (Ffigur S1B) i nitisidone cyn bwydo. Arhosodd nitisidone yn effeithiol ar y coesau, gan efelychu'r senario o fosgitos yn glanio ar wal wedi'i thrin â nitisidone cyn bwydo, sydd angen ymchwiliad pellach. Gellir gwella effeithiolrwydd nitisidone (ac atalyddion HPPD eraill) ar y coesau trwy gyfuno ag ategolion fel methyl ester had rêp (RME), fel y disgrifiwyd ar gyfer pryfleiddiaid eraill [44, 55]. Trwy brofi effeithiau RME ar *Gnaphalium affine* cyn bwydo (Ffigur S2), gwelsom, ar grynodiad o 5 mg/m², fod y cyfuniad ag ategolion fel RME wedi cynyddu marwolaethau mosgitos yn sylweddol.
Mae cineteg lladd mosgitos gan nitisidone heb ei lunio mewn gwahanol fathau gwrthiannol o ddiddordeb. Gall marwolaeth arafach y math VK7 2014 fod oherwydd epidermis tewach, llai o waed yn cael ei fwyta, neu dreuliad gwaed cyflymach—ffactorau na wnaethom ymchwilio iddynt. Dangosodd nitisidone wenwyndra isel i'r math mosgito Culex muheza gwrthiannol, gan awgrymu'r angen am astudiaethau pellach ar grynodiadau uwch (25 i 125 mg/m²). Ar ben hynny, yn debyg i Culex, mae mosgitos Aedes yn llai sensitif i nitisidone nag Anopheles, a all ddangos gwahaniaethau ffisiolegol rhwng y ddwy rywogaeth o ran y defnydd o waed a chyfradd treuliad [27]. Mae'r gwahaniaethau hyn yn tynnu sylw at bwysigrwydd deall nodweddion penodol i rywogaethau wrth werthuso pryfleiddiaid a actifadu gan waed. Er gwaethaf ei weithred sy'n ddibynnol ar waed ac yn oedi, gall fod gan nitisidone werth ymarferol oherwydd gall weithredu cyn i fosgitos ddodwy wyau neu leihau eu ffrwythlondeb cyffredinol. Oherwydd ei fecanwaith gweithredu unigryw, gan dargedu'r llwybr diraddio tyrosin trwy atal 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase (HPPD), mae nitisidone yn addawol fel rhan o strategaeth gynhwysfawr ar gyfer rheoli cludwyr. Fodd bynnag, rhaid ystyried y posibilrwydd o ddatblygu ymwrthedd i gyffuriau oherwydd mwtaniadau yn y safle targed neu addasiadau metabolaidd, ac mae ymchwil bellach ar y gweill ar hyn o bryd i archwilio'r mecanweithiau hyn.
Mae ein canlyniadau'n dangos bod nitisidone yn lladd mosgitos sy'n sugno gwaed trwy gyswllt â'r coesau, mecanwaith na welwyd gyda mesotrione, sulfadiazine, a thiamethoxam. Nid yw'r effaith ladd hon yn gwahaniaethu rhwng mathau o fosgitos sy'n sensitif neu'n gallu gwrthsefyll dosbarthiadau eraill o bryfleiddiaid yn fawr, gan gynnwys pyrethroidau, organocloridau, a charbamatau posibl. Ar ben hynny, nid yw effeithlonrwydd amsugno epidermaidd nitisidone wedi'i gyfyngu i rywogaethau Anopheles; mae hyn yn cael ei gadarnhau gan ei effeithiolrwydd yn erbyn Culex pipiens pallens ac Aedes aegypti. Mae ein data yn cefnogi'r angen am ymchwil bellach i optimeiddio amsugno nitisidone, er enghraifft, trwy wella amsugno epidermaidd yn gemegol neu ddefnyddio ategolion. Trwy ei fecanwaith gweithredu unigryw, mae nitisidone yn manteisio'n effeithiol ar ymddygiad sugno gwaed mosgitos benywaidd. Mae hyn yn ei wneud yn ymgeisydd delfrydol ar gyfer chwistrellau pryfleiddiad dan do arloesol a rhwydi mosgito gyda gweithred pryfleiddiad hirhoedlog, yn enwedig mewn ardaloedd lle mae dulliau rheoli mosgito traddodiadol yn cael eu gwanhau gan ledaeniad cyflym ymwrthedd i pyrethroid.
Amser postio: 23 Rhagfyr 2025